01 介绍
COVID-19大流行的不确定性导致在2020年3月突然中断了对慢性疼痛患者的治疗。尽管开发了有效的疫苗，但大流行随后两年的总死亡人数目前已接近600万。由于医疗保健系统受到急性感染患者和供应链中断的影响，医疗服务的提供发生了转变。这导致了慢性疼痛患者取消手术和其他的挑战。
与疾病本身一样，COVID-19对现有和新发疼痛的影响是复杂的。COVID-19和相关封锁对全球疼痛患病率和发病率表现出不同的影响。全球范围内，包括“疼痛”在内的搜索引擎术语有所增加，这表明公众的兴趣和关注有所增加。在许多国家，人们承受着工作的不确定性、物理距离建议和社会孤立，所有这些都可能影响生理疼痛和心理不适。在北美，阿片类药物过量相关的死亡在大流行期间有所增加，美国所有州的死亡率均呈上升趋势。
初步文献检索发现，有必要报告该大流行对慢性疼痛的影响以帮助了解和服务于受影响人群的临床治疗和研究的需求。已发表的评论或社论集中于COVID-19后症状的组合；只考虑感染引起的急性疼痛表现；强调了发病率增加的可能性和康复的需要或已经成为过去式。考虑到这一差距，我们回顾已发表的报告以评估SARS-CoV-2感染后新发慢性疼痛的负担、类型和进展，以及该大流行对慢性疼痛患者的影响。此外，我们还回顾了与SARS-CoV-2感染相关疼痛的可能机制，以及正在考虑的应对COVID-19后疼痛的治疗方法。
02方法
本综述通过对Medline、Embase和Cochrane数据库进行系统检索，这些文献确定了报道慢性疼痛或其治疗和COVID-19的文章。检索词包括“疼痛”或“慢性疼痛”及与“COVID-19”的组合，术语表明COVID-19后遗症（长COVID、急性COVID-19后综合征，重症监护后综合征）。最初的搜索于2022年2月7日进行，并于2022年4月12日重复进行。筛选相关文章的标题和摘要。所有纳入的引文都被手工检索以确定其他研究。在删除重复项后，我们考虑任何与我们综述目标相关的研究设计的原始英文文章。随后，选定的文章被分为几个部分以在叙述性报告中总结相关的结果。
03结果
共考虑了3859个标题和摘要。由于大量出版物报道了与SARS-CoV-2感染相关的疼痛，我们只考虑了专门评估和报告疼痛症状的文章。表1和表2总结了主要发现。已发表的与SARS-CoV-2感染后疼痛相关的文献包括不同严重程度和不同症状。因此，疼痛后果用不同的术语描述，如2019急性冠状病毒病后/COVID-19综合征、COVID-19长新冠、SARS-CoV-2感染后急性后遗症和长COVID 。一些人认为一系列症状类似于“重症监护后综合征”。虽然没有建立术语或标准诊断COVID-19后疼痛，大多数认为这是初始感染后持久性的身心健康结局，根据疾病控制和预防中心（CDC），如果症状持续>4周则满足标准。
04 疼痛作为COVID-19的一种症状
虽然不会详细叙述急性COVID-19相关疼痛的负担、特征和治疗，但可以认识到急性疼痛与COVID-19的相关性。在急性感染期间，全身性肌痛和头痛以及上呼吸道症状是常见的症状。根据大流行前5个月发表的研究（n = 12046），关节痛和/或肌痛的患病率为15.5%。大多数研究来自中国，尽管来自欧洲的研究报告了这两种症状的患病率较高。目前尚不清楚这种差异是基于病毒的不同毒株还是基于影响的不同时间。对54项评估症状发生率的系统总结指出，最常见的症状是：头痛（1.7-33.9%）、咽喉痛（0.7-47.1%）、肌痛/关节痛（1.5-61.0%）、胸痛（1.6-17.7%）和腹痛（1.9-14.5%）。最近对土耳其266名COVID-19患者进行的电话调查中，72%报告了疼痛，包括肌痛（50%）、头痛（49%）、伴有神经性症状的疼痛（25%）和多关节痛（14%）。32%的患者使用简单的镇痛药，麻木是最常见的神经病症状，神经病症状与头痛之间有很强的相关性。肌痛与女性、发热、咽喉痛、头痛和多关节痛显著相关。头痛已被认为是急性SARS-CoV-2感染和COVID-19感染后的常见和重要症状。被认为是五种最普遍的急性症状之一，其特异性为90%，在大流行的早期阶段，同时出现发烧、疲劳、肌痛和关节痛。在一项评估头痛作为急性症状贡献的荟萃分析中，它在非住院患者（58%）比住院患者（31%）中更为普遍。与无头痛的患者（31.2±12.0天）相比，有头痛的患者SARS-CoV-2感染临床病程通常较短，症状持续23±11.6天。在一项针对严重COVID-19患者的多中心研究中，目前最常见的两种疼痛症状分别是头痛（30%）和胸痛（23%）。有趣的是，当年龄和性别得到控制时，头痛的存在与ICU入院的可能性较低相关，而无疼痛与ICU入院（OR 2.92）和死亡（OR 3.49）相关。大多数研究是对医院记录的回顾或横断面患者调查的回顾性研究，数据不完整或偏倚。然而，一些观察结果在各个研究中都是一致的，甚至是在不同国家进行的研究。重要的是，急性期头痛的存在似乎与一个相对较好的结果相关。
05 SARS-CoV- 2患者持续疼痛的负担
报告SARS-CoV-2感染后疼痛的研究主要是在不同时间间隔或诊断、住院或出院后进行的调查，很少有队列和病例对照研究。由于疼痛已在许多研究中作为症状之一或主要结果，因此很难准确了解COVID-19后疼痛负担和特征的具体研究数量。一项综述纳入了大流行早期（截至2020年2月10日）用德语和英语报告的研究，指出缺乏关于长期疼痛症状的明确数据，尽管它强调了可能性的增加。FAIR Health数据库涉及199989例COVID-19患者，超过3950亿名私人医疗索赔记录，发现5.1%的患者持续疼痛，在最初诊断后持续30天或更久的5种最常见症状之一。在大流行早期进行的研究发现，在感染后2-4个月进行评估时，关节疼痛或胸痛的增加是主要症状。在最近的一项研究中，因COVID-19症状入院的患者，新发疼痛（65.2%）和新发头痛（39.1%）的总体患病率明显较高，与住院患者对照组相比（分别为11.0%和2.7%，P = 0.001）。一项对28438名COVID-19患者进行的回顾性荟萃分析显示，观察到头痛的流行率随着时间的推移而下降。发病或住院时不同时期头痛的总患病率为47.1%（95%CI 35.8-58.6%）；30天为10.2%（9天为95%CI 5.4-18.5%）；60天为16.5%（95%CI 5.6-39.7%）；90天为10.6%（95%CI 4.7-22.3%）；发病/出院时为8.4%（95%CI 4.6-14.8%）。新发慢性疼痛（>3个月）在COVID-19患者中的患病率为19.6%，而对照组为1.4%（P=0.002），即使在既往没有疼痛的患者中，这些差异仍然显著。此外，与没有嗅觉缺失的患者（48.0%，P=0.024）相比，嗅觉丧失的COVID-19患者出现新发疼痛的可能性明显更高（83.3%）。考虑到这是一项相对较小的横断面研究，涉及46名COVID-19患者和73名对照患者，而且没有其他研究观察到这种嗅觉丧失和疼痛的关联，这一发现的证据质量很低。一项系统回顾和荟萃分析评估了截至2021年5月的14639名住院患者和11070名COVID-19患者时间进程和COVID-19后疼痛症状。约10%的患者报告在第一年的某个时间出现与肌肉骨骼相关的COVID-19后疼痛，并在不同的随访期间出现肌痛（5.6%-18.2%）、关节痛（4.6%-12.1%）和胸痛（7.8%-23.6%）。有趣的是，他们观察到，从症状出现到30天，COVID-19后疼痛的流行率下降，60天后增加，但在感染后180天第二次下降。该综述包括6份预印本以及同行评议研究，其中大多数（73%）是横断面设计，只有6个是纵向队列研究。风湿病和肌肉骨骼症状已经在随后的一些研究中进行了专门的评估。在300例COVID-19患者中，分别有92.3%、72.7%和56.3%在住院、2周和1个月时报告了一些肌肉骨骼症状。这些症状主要包括疲劳（44.3%）；背痛（22.7%）；关节痛（22.0%）；肌痛（21.0%）；腰痛（16.3%）；以及1个月时的颈部疼痛（10.3%）。较高的BMI与1个月时持续疲劳（OR 1.08,95%CI 1.03-1.13）、肌痛（OR 1.08,95%CI 1.01-1.14）和关节痛（OR 1.07,95%CI 1.02-1.14，P=0.012）的几率增加相关。当他们在3个月和6个月时随访同一队列的患者，至少有一种风湿病和肌肉骨骼症状，分别为74.6%和43.2%。6个月时，常见症状包括疲劳（31.6%）、关节疼痛（18.6%）和肌痛（15.1%）。在一个调整后的模型中，女性患者在6个月时更容易出现疲劳（OR 1.99,95%CI 1.18-3.34）、肌痛（OR 3.00,95%CI 1.51-5.98）和关节疼痛（OR 3.39,95%CI 1.78-6.50）。在一项对738名COVID-19住院患者的研究中，入院时肌痛患者（n = 369）比感染后7个月无肌痛患者更有可能发生持续性肌肉骨骼疼痛（34.5%）。肌痛患者也更有可能出现COVID-19后>3个的长期症状，其中最常见的是疲劳、用力时呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、休息时呼吸困难、脱发和记忆丧失。如果考虑到“恶化了已存在的肌肉骨骼疼痛”或“新发的肌肉骨骼疼痛”，则COVID-19后新发肌肉骨骼疼痛的发生率为73.2%。关于长期阿片类药物治疗和COVID-19大流行缺乏证据。一项大型回顾性数据库研究表明，长期接受阿片类药物治疗的患者预后更差，包括急诊就诊、住院、机械通气、血管升压药支持的可能性和死亡率增加；然而，研究人员无法评估基于阿片类药物剂量的效果。最近的一项综述和荟萃分析包括5项高质量的观察性研究，并报告调整后的分析，COVID-19患者同时使用阿片类药物的死亡率和ICU入院增加（OR 1.72,95%CI 1.09-2.72，P=0.02）。虽然这些研究没有区分处方类药物和其他阿片类药物的使用，但结论表明阿片类药物通过免疫调节和呼吸抑制等多种机制影响疾病的严重程度。
COVID-19危重症患者易出现一系列疼痛症状，与重症监护后综合征中观察到的症状相似。暴露于机械通气、神经肌肉阻滞剂和类固醇会导致发生急性呼吸窘迫综合征、肌病和创伤后应激障碍的风险增加。据报道，俯体位作为通气策略会增加周围神经损伤的风险，可能出现虚弱和随后的疼痛。大流行早期，在ICU接受治疗的100名患者中，疼痛是出院后48天的第六大最常见症状。为了解决COVID-19 ICU患者对重症监护后综合征，包括慢性疼痛的需求，Ojeda等报告了他们的随机对照试验方案，包括早期护理、治疗性教育和心理干预，分别发表了对其筛查患者的研究结果并在出院后1个月进行随机对照试验和调查。在65例患者中，51%有新发疼痛，44%有>2处部位的疼痛，39%有临床显著疼痛（>3 NRS）。其中许多人表现为弥漫性疼痛综合征，并伴有疲劳、肌痛和相关的创伤后应激障碍和抑郁。2010年SARS流行后的报告描述了类似于纤维肌痛或慢性疲劳综合征的类似症状。到出院后6个月，大多数COVID-19 ICU入院患者的疼痛率与普通人群相似，但那些有持续症状的患者往往有严重的功能虚弱。
06 COVID相关疼痛的发病机制及治疗考虑
与SARS-CoV-2感染相关的疼痛可能有多种原因。从已发表的文献中，主要有三大类：全身炎症免疫机制；直接神经病变的主要机制；以及由COVID-19病理或治疗引起的次要机制。病毒感染涉及显著的炎症和免疫变化，以及通过各种途径参与神经系统。所提出的机制可能是通过神经炎症与嗅腔内的神经纤毛蛋白-1（NRP-1）受体结合直接进入中枢神经系统，或通过破坏血脑屏障（向神经性），以及通过血管紧张素-2受体的全身感染。有趣的是，在大鼠模型中，NRP-1与病毒刺突蛋白的结合似乎不仅阻断了血管内皮生长因子-A和NRP的结合，而且还表现出反同种异构特性，这表明疼痛症状的减少可能在疾病传播的增加中发挥作用。神经系统受累可破坏针对下丘脑应激整合器的稳态机制，从而导致类似于肌痛性脑炎或慢性疲劳综合征的疲劳症状。为了支持这一观点，正在进行的研究考虑了使用低剂量纳曲酮，这也可能影响促炎细胞因子的释放。一些报告表明自主神经系统的参与，特别是交感神经系统。目前尚不清楚是否有一部分患者的交感神经系统更复杂；然而，患有合并症的患者不良结局风险更高。这可能导致自主神经功能异常或过度炎症。为了调节交感神经的过度活动，星状神经节阻滞被认为是有效的。然而，阻断蝶腭神经节治疗非特异性头痛的理由尚不清楚。肌痛在其他病毒性疾病中也很常见，由白细胞介素-6（IL-6）介导，在肌肉和关节组织中表达上调。目前尚不清楚血管紧张素-2的积累是否可能导致中枢性疼痛。入院ICU可能与继发性疼痛和重症监护后综合征相关。肌病可由药物治疗和制动引起。俯卧通气体位可导致周围神经等损伤。同样，已知的COVID-19患者卒中发病率的增加可能导致卒中后疼痛负担的增加。考虑到COVID-19患者存在的多种生理和心理障碍，治疗的重点一直放在多学科干预上以促进身心康复。
07 大流行病对已患有慢性疼痛患者的影响
大流行影响了慢性疼痛患者，因为社会孤立、焦虑和抑郁的增加，并中断了医疗保健服务（图2）。关于对疼痛负担影响的报告在国际上有所不同。西班牙、英国、美国、加拿大、日本、奥地利、德国和瑞士的COVID-19相关封锁增加了慢性疼痛患者的疼痛负担。2020年8月，对25482名日本参与者进行的最大规模调查显示，10.4%的患者在大流行期间报告了持续疼痛，而只有6.3%的参与者预先存在慢性疼痛。在COVID-19大流行期间，孤独和社会孤立的感觉增加与所有类型疼痛和疼痛强度患病率和发病率增加有关。在一项涉及来自奥地利、德国和瑞士的719名患者的早期调查中，53%的慢性疼痛患者恶化在生物和社会心理因素均相关的。同样，在14个国家进行的患者调查（n=14975）显示，在大流行期间，疼痛症状增加，这在某些疾病状态下更为明显，如系统性红斑狼疮和纤维肌痛。相比之下，一些研究显示，在大流行期间，疼痛患者群体或特定患者组，如子宫内膜异位症群体（n=285）的现有疼痛有所改善。许多其他报告显示，在大流行前后，疼痛负担没有显著差异。一项大型国际研究显示，在流感大流行期间五个欧洲国家的疼痛没有变化，但在巴西中的研究显示疼痛确实增加了。此外，其他研究显示了不同的结果，患者报告在同一项研究中，功能增加或减少取决于使用的调查工具。尽管在大流行前和大流行后患者中也报告了类似的疼痛评分，但由于大流行环境下患者因素的影响，脆弱人群更有可能经历疼痛负担的增加。例如，德克萨斯州的一项研究表明，在大流行期间，白种人患者报告的背部疼痛有所改善，而黑人/非裔美国人患者没有发现。在大流行期间，疼痛负担增加的风险因素包括：女性；非白人种族；教育水平较低；以及残疾。在患有慢性疼痛的年轻人中，直接暴露于SARS-CoV-2感染不会影响疼痛，但经济压力确实加重了疼痛症状。在许多情况下，疼痛灾难化或焦虑与大流行期间更严重的疼痛感知有关。尽管远程医疗的广泛采用有助于医疗保健的获得，但疼痛负担或焦虑程度较高的患者较少接受远程医疗，而干预延迟或取消的患者更有可能报告疼痛增加。在大流行期间，美国和加拿大的阿片类药物过量死亡人数大幅增加，但尚不清楚针对疼痛患者的阿片类药物处方是否是原因之一。鉴于患者获得外科手术和医疗程序的机会减少，服药过量或死亡人数的增加很可能是由于非法芬太尼、芬太尼类似物、甲基苯丙胺和可卡因的使用增加，通常是组合或掺假配方。来自欧洲的数据表明，（在大流行之前和期间）在获得处方阿片类药物方面一直存在很大的差异。虽然最近的数据没有，2020年6月从欧洲毒品和药物成瘾监测中心以及减少伤害国际独立报告表明非法药物的可用性总体减少，很大程度上由于大流行在欧洲和亚洲相关的限制措施。该大流行降低了慢性疼痛患者的心理支持，并降低了慢性疼痛患者采用疼痛应对策略的能力。即使在显示疼痛没有增加的研究中，其他生活质量的指标，如应对、情绪和社会支持，在封锁期间也会恶化。由于大流行，所有国家身体和心理健康得分似乎普遍下降，内向型患者或社会孤立或孤独增加的患者更有可能经历疼痛的增加。尽管证据质量很低，但许多研究表明，通过定期活动或锻炼可以减轻疼痛，改善身体功能。在封锁期间，疼痛强度的增加与体力活动减少相关。这种身体活动的减少被观察到是由恐惧回避和灾难化思维所介导的。对感染COVID-19的恐惧强度也与现有慢性疼痛患者更高的疼痛强度和功能水平下降有关。
08 COVID-19疫苗和慢性疼痛干预措施
SARS-CoV-2感染的疫苗流通2022年3月通过体液和细胞免疫反应途径提供保护，14天后接种Viral-vector重组病毒疫苗和强生疫苗和7天后第二剂疫苗BNT162b2（辉瑞）和mRNA-1273（莫德纳）。有人担心，暴露于类固醇患者的疗效下降。尽管CDC没有就类固醇注射治疗疼痛或COVID-19疫苗接种的时间提出建议，但有一些数据可以推动建议。研究表明，服用糖皮质激素的患者对乙型肝炎、流感、肺炎球菌、辉瑞和基于莫德纳m-RNA的COVID-19疫苗的免疫应答降低。其他研究表明，在短期服用类固醇后，对破伤风类毒素或流感疫苗的免疫反应没有降低。不幸的是，辉瑞、现代和阿斯利康的疫苗都是在试验中开发的，排除了登记前6个月内14天服用≥20mg/天强的松类固醇的患者。强生疫苗试验（Janssen III期综合试验）排除了在试验前6个月内接触>2周每日泼尼松的患者。尽管这些早期限制阻碍了类固醇对疫苗反应影响的理解，但一些新兴的研究表明，在类固醇暴露的情况下，疫苗的有效性会降低。CDC免疫实践咨询委员会报告指出，服用高剂量糖皮质激素的患者可能降低了对第二剂mRNA疫苗的反应，因此需要在第二次后＞28天进行第三剂。这得到了Naranbhai等研究的支持，该研究表明，使用类固醇的癌症患者接种疫苗后抗体水平较低。在服用泼尼松的慢性炎症性疾病患者中也观察到类似的结果。一项小型研究（n=133）表明，平均每日剂量为6.5 mg强的松患者的抗体滴度降低了10倍，中和病毒的能力降低。这似乎是与剂量无关的，因为即使在服用<5mg/天的患者中，效果也持续存在。因此，这些发现应该在以类固醇为基础的疼痛治疗程序中考虑。一项纳入了风湿病患者，即服用糖皮质激素（n=130）的患者，平均剂量为6.7±6.25mg/天，对辉瑞mRNA疫苗的免疫原性反应降低。然而，一项炎症性肠病退伍军人事务队列显示，类固醇暴露或未暴露的疫苗有效性没有差异，这表明定量滴度的降低可能没有临床影响。感染风险的增加是慢性类固醇使用的一个明确副作用，已知的突破性SARS-CoV-2感染的危险因素包括年龄>50岁和免疫抑制。类固醇通过破坏炎症细胞因子通路和无数其他机制作为免疫抑制药物的作用，这些机制是科学研究的主题。然而，一项回顾性研究评估了443例在大流行期间累计注射了504例类固醇患者的IgG抗体，发现SARS-CoV-2感染率没有差异。免疫实践咨询委员会报告指出活病毒疫苗（目前正在开发COVID-19）不因使用类固醇而禁忌，前提是治疗时间为<2周和低至中等剂量。如果不符合这些标准，应在停止大剂量或每日类固醇治疗后3个月或超过2周后延迟接种活病毒疫苗。许多研究指出，在活疫苗的情况下，如果强的松剂量超过2mg/kg或20mg/天持续2周以上，就会担心感染的发展。该小组还指出，向关节、囊或肌腱注射类固醇不会禁止使用活疫苗，尽管他们没有对目前正在开发的COVID-19活疫苗提出建议。
总之，COVID-19大流行继续增加了世界大部分地区的疼痛负担，不仅是预先存在慢性疼痛的患者，还有任何感染SARS-CoV-2并出现持久疼痛症状的患者。我们的综述表明，需要关注任何严重的COVID-19后患者持续疼痛的后果，以及需要ICU监护的患者发生重症监护后综合征的风险增加。具有某些特征的患者更容易受到大流行效应的影响，这导致了已存在慢性疼痛患者的疼痛负担增加。大多数患者的治疗将需要多学科写作，需要推进基于机制的治疗研究。
