背景
镇静是重症监护室(ICU)中大多数机械通气患者的基本治疗方法。目前指南推荐在成年ICU患者中使用最小镇静策略，但也有例外，如严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或血流动力学受损，通常需要深度镇静。
咪达唑仑是一种常用于ICU机械通气患者的苯二氮卓类药物，与谵妄和长时间机械通气的高风险有关。苯磺酸瑞马唑仑是一种新的苯二氮卓类药物，具有像丙泊酚一样迅速起效和快速消退的特性，也有像咪达唑仑一样平稳的血流动力学特征。前期研究报道，在维持ICU患者轻至中度镇静方面，苯磺酸瑞马唑仑与丙泊酚相当。然而，缺乏其用于深度镇静的研究。本研究的目的是初步比较苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚用于危重患者深度镇静的有效性和安全性。
研究方法
研究设计
单中心、前瞻性、随机、对照研究
病人选择
纳入标准：年龄在18至80岁之间，预计接受机械通气超过8小时，并且需要静脉注射镇静药物进行深度镇静，深度镇静定义为Richmond躁动——镇静评分(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS) -4或-5分。
排除标准：BMI< 18或> 30 kg/m2；为急性严重神经障碍或昏迷；在充分液体复苏和血管加压药后收缩压低于90mmHg；心率低于50次/分钟或在没有起搏器的情况下出现二度或三度心脏传导阻滞；不稳定型心绞痛或急性心肌梗死；左心室射血分数小于30%；禁用或对研究药物过敏；处于垂死状态或未承诺全力支持；急性肝炎或严重肝功能障碍(Child-Pugh class C)；肾小球滤过率(GFR) < 30ml /min/1.73m2的慢性肾病；所有类型的透析；体外膜氧合治疗；有酗酒史或服用抗焦虑药物或催眠药；重症肌无力；妊娠或哺乳期。
随机方法
符合条件的患者通过打开连续编号的密封不透明信封，按照1:1的比例随机分为两组。本研究设计为病人单盲。
干预措施
使用RASS每4小时测量并记录镇静程度。同时使用Narcotrend-Compact M连续监测Narcotrend指数(NI)值，并每4小时记录一次。瑞芬太尼输注以6.0 μg/kg/h的初始速率开始，并滴定以获得足够的疼痛控制。分配到苯磺酸瑞马唑仑组的患者以0.3 mg/kg/h的初始输注速率静脉内接受苯磺酸瑞马唑仑(宜昌人福药业有限责任公司，中国)，并调整(最大为3.0 mg/kg/h)以达到期望的镇静水平。被分配到丙泊酚组的患者以3.0 mg/kg/h的初始输注速率静脉注射丙泊酚(费森尤斯卡比中国投资有限公司)，并调整(最大为12.0 mg/kg/h)以达到所需的镇静水平。如果在最大输注速率下没有达到深度镇静，则使用咪达唑仑进行抢救性镇静。出现下列情况之一时研究终止：入组后48小时；不需要深度镇静；出ICU；死亡；或主治医师或研究者要求停止。如果患者在停止研究后仍需要镇静，主治医师可酌情给予其他镇静剂。
评价指标
主要评价指标是在目标镇静范围内没有抢救镇静的时间百分比。次要评价指标包括7天内无呼吸机时间、成功拔管(定义为拔管后48小时内无再次插管或气管造口术)、ICU停留时间和28天死亡率。如果患者在28天内死亡，则视为住院28天。在研究期间，记录低血压(收缩压低于80mmHg或舒张压低于50mmHg)和心动过缓(心率低于50次/分钟)的发生率。心动过缓用增加心率的药物治疗，低血压用升压药治疗。
研究结果
共筛选了635名患者，其中60名患者被随机分组(Fig.1)。他们的平均年龄(IQR)为63.0岁(55.5-69.0岁)，其中41人(68.3%)为男性。两组患者的人口统计学和基线特征相似(Table 1)。
镇痛镇静药物使用情况
苯磺酸瑞马唑仑组的干预时间中位数(IQR)为48.0 (21.5，48.0)小时，丙泊酚组为28.0 (23.5，48.0)小时。苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚的输注速率中位数(IQR)分别为0.60 (0.45，1.07) mg/kg/h和2.53 (1.94，2.94) mg/kg/h。两组间瑞芬太尼输注速度和抢救镇静要求相似(Table 2)。
主要评价指标及次要评价指标
在两组中，RASS评分在目标范围内的时间百分比中位数均为100%。在7天内无呼吸机时间、成功拔管、ICU停留时间或28天死亡率方面未观察到显著差异(Table 2)。
RASS评分达标率
在输注苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚期间，分别进行了总共273次和243次RASS评估。在瑞马唑仑组的257次(94.1%)评估和丙泊酚组的232次(95.5%)评估中达到了目标RASS评分(Fig.2)。
RASS、NI值的中位数及关联度
在干预期间，RASS评分的中位数( IQR)为-5.0 (-5.0，-4.0)，而NI值的中位数(IQR)为29.0 (21.0，37.0)(Fig.3，Fig.4)。大多数NI值处于D和E阶段(Fig.5)。在大多数情况下，RASS分数和NI值匹配良好(Fig.6)。
Fig.3 Box and whisker plot (25th, 50th, 75th percentiles along with the min and max) for Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) during the intervention period.
Fig.4 Box and whisker plot (25th, 50th, 75th percentiles along with the min and max) for Narcotrend Index during the intervention period.
Fig.5 Absolute number of Narcotrend Index assessments.
Fig.6 Narcotrend Index values for each RASS scores.
7天内需要机械通气患者比例
7天内需要机械通气的患者比例相似(Fig.7)。
Fig.7 Kaplan-Meier plot of the duration of mechanical ventilation from enrollment to 7 days (Log-rank P=0.21).
患者转归及不良反应
入组后7天，35例(58.3%)患者仍在ICU，13例(21.7%)患者从ICU出院到普通病房，7例(11.7%)患者转到其他医院，5例(8.3%)患者死亡。苯磺酸瑞马唑仑组16例(53.3%)发生低血压，丙泊酚组18例(60.0%)发生低血压，二者差异无统计学意义（p> 0.05）。没有患者出现心动过缓。
讨 论
本研究是比较苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚对危重患者的深度镇静作用的一项初步研究，结果发现两组之间在目标镇静范围内无抢救镇静的时间百分比相似，临床结果和不良事件也相似。苯磺酸瑞马唑仑为非器官依赖性代谢，被组织酯酶水解成无活性代谢物。长期输注和高剂量不太可能导致蓄积或延长效应。这些特性使其有可能适用于ICU患者的深度镇静。在某些情况下，如严重急性呼吸窘迫综合征，需要深度镇静或甚至神经肌肉阻断剂(NMBAs )，以通过改善过度的呼吸努力来促进肺和膈肌保护性通气。一项国际多中心研究发现在入组前接受机械通气少于12小时的普通ICU患者，约有50%-60%的患者在接下来的48小时内需要深度镇静。ICU患者的镇静水平通常使用主观评分系统进行评估，如RASS和镇静-躁动评估量表(SAS)。然而，当接受NMBAs的患者不能交流或表达行为反应时，这些量表的使用具有挑战性。在这项研究中，近三分之一的患者接受了NMBAs。Narcotrend monitor是一种自动脑电图(EEG)分析仪，可提供连续客观的镇静评估。使用NI来指导深度镇静似乎是可行的。
在这项研究中，苯磺酸瑞马唑仑的中位输注速率为0.60 mg/kg/h，高于前期研究中针对轻度至中度镇静患者的输注速率0.18 mg/kg/h。低血压是苯磺酸瑞马唑仑最常见的不良事件，但没有观察到统计学上的显著差异。有研究表明，苯磺酸瑞马唑仑具有和咪达唑仑一样平稳的血液动力学特征，可以安全地用于循环不稳定的患者。
本研究的优势在于这是第一个比较苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚用于深度镇静的研究，并且使用RASS和NI评估镇静水平。但也存在一定局限性。第一，样本量小。第二，因为两种镇静剂的物理外观明显不同，护士和医生未使用盲法。然而，在ICU停留期间，护士随机参与所有患者的护理。第三，研究药物输注的持续时间相对较短，使用苯磺酸瑞马唑仑进行超过48小时的深度镇静的益处或风险仍然未知。第四，按照伦理委员会的建议，排除了有严重肝或肾功能损害的患者。
结 论
总之，苯磺酸瑞马唑仑似乎是一种可以满足ICU患者短期深度镇静需求的药物。有望进行大样本随机临床试验。
